In questo articolo parliamo di malattie rare nell'uomo e negli animali domestici, inaugurando la rubrica AniMaliRari.

Nell’uomo con “Niemann-Pick” si indica un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da un “accumulo” patologico di lipidi dentro le cellule, ancora senza terapia risolutiva. Esistono anche in cane e gatto e, come per tutte le malattie rare, è importante riconoscerle precocemente.

La malattia di Niemann-Pick

Negli organismi tutti gli elementi devono essere presenti nella giusta quantità. Nelle malattie “da accumulo”, alcune sostanze sono eccedenti.

È tutta una questione di “accumulo”

Questa malattia rara esiste sia nell’uomo che nei pet.

Tecnicamente, la malattia di Niemann-Pick è una malattia da accumulo lisosomiale. Che significa?

Per comprenderla, usiamo una metafora.

Prova a pensare a un difetto di stoccaggio della merce in un magazzino: se su uno scaffale che può reggere fino a 20 scatole ne ammassassimo 200 (numeri a caso, giusto come esempio) cosa accadrebbe? L’organizzazione del magazzino andrebbe in tilt e lo scaffale crollerebbe.

Fuor di metafora, nelle malattie da accumulo si ha un eccesso di alcune sostanze nelle cellule, il cui esubero arriverà a determinare dei danni all’intero organismo.

Nella Niemann-Pick (o NPD), le sostanze che si accumulano sono lipidi (principalmente, sfingomielina e colesterolo) e lo “scaffale” dove l’accumulo si verifica sono le cellule (più esattamente, i lisosomi cellulari) di diversi tessuti e organi.
In particolare in

  • fegato
  • milza
  • cervello
  • midollo osseo.

La malattia nell’uomo

Per confronto, può essere utile qualche cenno alla Niemann-Pick nell’essere umano.

Geneticamente, questa patologia tendenzialmente fatale è autosomica recessiva. Che vuol dire?

A differenza delle malattie dominanti, in quelle recessive una mutazione presente in un solo genitore non è sufficiente a provocare la malattia.

Essa si verificherà, invece, solo in figli nati da tutti e due i genitori portatori sani di uno stesso gene mutato (nel caso della Niemann-Pick, il gene sarà NPC1, nel 95% dei casi, e NPC2 nel restante 5%).

Clinicamente, nell’uomo la NPD (Niemann-Pick Disease) riconosce diverse varianti, a seconda dei sintomi e delle differenti mutazioni causali.

I sottotipi umani

Tipo A: forma neuroviscerale infantile, con deficit neurologici e ridotto sviluppo; purtroppo, solitamente è fatale prima dei tre anni di vita. (l’enzima coinvolto è la sfingomielinasi acida).

Tipo B: tendenzialmente meno grave, con sintomi viscerali variabili (per lo più, epatosplenomegalia, trombocitopenia e malattia polmonare interstiziale) e minimo coinvolgimento neurologico.

I tipi A e B, sono dovuti allo stesso difetto.

A causa di un cattivo funzionamento dell’enzima sfingomielinasi acida, non viene metabolizzata opportunamente il lipide detto sfingomielina, che quindi si accumulerà nelle cellule di vari tessuti e organi, procurando la morte cellulare.

Tipo C: può presentarsi in maniera eterogenea (sistemica, neurologica, psichiatrica) e a qualsiasi età, anche se di solito colpisce gli adulti; può procurare anche ittero infantile e aumento di volume di fegato e milza, che precedono il coinvolgimento neurologico.

La sintomatologia varierà con l’età, con iniziale coinvolgimento di fegato e milza, seguito da diversi disturbi neurologici e di tipo psichiatrico.

Nel tipo C il difetto è nel trasporto del colesterolo e altri steroli all’interno delle cellule.

Tipo E: è la variante meno comune, che si sviluppa in età adulta con manifestazioni neurologiche; nel caso dell’esordio infantile, include il ritardo dello sviluppo cognitivo o motorio.

La terapia nell’uomo

Al momento non esiste una cura standardizzata per i diversi tipi di Niemann-Pick. Oltre alla terapia sintomatica, esiste una molecola (miglustat) utile a rallentare il progresso del tipo C.

Incidenza della Malattia

Tipi A e B: colpiscono circa una persona su 100.000 su 250.000.
Tipo C: riguarda 1 individuo ogni 150.000 persone.

La Niemann-Pick nel cane e nel gatto

Questa malattia è stata riscontrata anche nei pet, prevalentemente nel gatto ma anche nel cane.

Rispetto alla prevalenza, come anche nell’uomo, è probabile che ci siano altri casi non noti.

Il problema della sottodiagnosi, infatti, riguarda tutte le malattie rare (e qualunque sia la specie colpita), in relazione al fatto che non è sempre semplice individuarle.

Una diagnosi precoce, invece, è davvero importante. Mai come nel caso delle malattie rare, prima si arriva a capire e meglio è!

Per il tuo veterinario

Tipo A

Riguarda:

  • gatto - Siamese, Balinese
  • cane - Barboncino nano.

Come nell’uomo, anche nei pet dipende da un deficit dell’enzima sfingomielinasi.

Manifestazione

Esordio a 4-5 mesi di età, con

  • segni cerebellari (relativi al cervelletto)
  • tetraparesi del motoneurone inferiore.

Tipo C

Analogamente all’uomo, è un difetto di accumulo del colesterolo.

È stata segnalata nel

  • gatto DSH (Domestic Shorthair, o gatto europeo a pelo corto)
  • cane di razza Boxer.

Manifestazione

Esordisce in gattini e cuccioli all’età di 2-4 mesi, con segni

  • cerebellari
  • tetraparesi del motoneurone superiore
  • epatomegalia
  • anomalie cognitive.

Diagnosi

  • Tipo A: test su globuli bianchi, plasma e tessuti.
  • Tipo C: test di esterificazione del colesterolo su colture di fibroblasti.

Esami neurologici specialistici: sarà possibile riscontrare un’attività elettromiografica spontanea e una ridotta velocità di conduzione dei nervi motori e sensoriali.

Trattamento

Nel tipo A non si è ancora tentata una standardizzazione della terapia. Nel tipo C, è possibile il trapianto di midollo osseo, ma con un’efficacia limitata.

Cosa dice la letteratura veterinaria?

1994: Brown e Colleghi notano una similarità tra malattia umana e felina, sia dal punto di vista genetico che clinico, con deterioramento neurologico evidente già nella giovanissima età, ritardo nello sviluppo cognitivo e motorio e morte prematura. Dei 77 gattini valutati, nati tra il 1989 e il 1994, erano risultati colpiti da Niemann-Pick in 26 (pari al 23% di tutti i nuovi nati). Non era poco, purtroppo.

2014: Zampieri et al. evidenziano per la prima volta una mutazione del gene NPC2 (in precedenza, individuate solo a carico del NPC1) in 2 gattini, un maschio e una femmina, nati in una cucciolata di 5. I sintomi neurologici iniziali erano tremori intenzionali all'età di 3 mesi e atassia troncale e, successivamente, distonia e peggioramento dell'andatura (cerebellari).

Il gattino, che a 6 mesi non riusciva a stare in piedi e mostrava riduzione bilaterale del riflesso della minaccia, periva a 10 mesi per paralisi respiratoria. La gattina, invece, a 9 mesi non riusciva a camminare e presentava crisi epilettiche. Dal work-up diagnostico della gattina, soppressa a 21 mesi, su richiesta del proprietario, era emerso:

Ematochimico: lievi aumenti di ALT e CK;
Risonanza magnetica encefalica negativa (a 6 mesi);
Titolo di 1: 1024 per le IgG anti-Toxoplasma gondii;
Potenziali evocati uditivi (BAEP): latenza prolungata tra i picchi I–V.

2020: il report di una gatta di 4 mesi, non di razza pura, ha riferito un disturbo dell'andatura con tremore intenzionale, con decesso a 14 mesi di età. La diagnosi è stata la malattia di Niemann-Pick con una mutazione genetica analoga a quella del tipo A umano.

Il futuro

Al momento, per questa patologia non esiste una cura standardizzata neanche nell’uomo.

Come per tutte le malattie rare, è innanzitutto importante riconoscerla. Anche nel cane e nel gatto.

Un approccio medico all'avanguardia comprende il sequenziamento del genoma per identificare le mutazioni genetiche causa di malattia, ma anche per individuarle come target di trattamenti “di precisione”.

In uno studio del 2017 condotto dal Veterinary Health Center dell’Università del Missouri questo criterio è stato esteso anche al gatto.

È stato effettuato il sequenziamento del DNA di un gatto domestico con una sindrome neurologica non ancora diagnosticata. Il risultato? Una mutazione nel gene NPC1, causa della Niemann-Pick di tipo C1.

La mutazione identificata in questo gatto non era ancora presente nel database utilizzato per confronto.

Utile? Senz’altro. Grazie all’inserimento di questa mutazione nel database è diventato possibile “riconoscerla” in seguito anche in altri gatti.

Per questo tipo di malattie la medicina di precisione può rappresentare la speranza di domani. In tutte le specie.

 

Bibliografia e Sitografia (al dicembre 2020)

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